首轮对手意大利名将贝雷蒂尼是德约的大麻烦，两人已连续三个大满贯交手，前两次均为德约胜出，但贝雷蒂尼本次状态极佳，韧劲十足，不仅淘汰了奥特，还苦战五盘艰难拿下伊万什卡。贝雷蒂尼的综合实力与德约不相上下，前两次交手都制造了巨大威胁，这次势必会给诺瓦克带来前所未有的挑战，绝非省油的灯。
谁能阻止德约科维奇在美网封神？
2021年美网男单八强已尘埃落定，外界焦点全在头号种子德约科维奇身上，他若能夺冠将成为继罗德·拉沃尔后，52年来首位单年连拿四大满贯的男士。上一位达成此成就的是1988年的格拉芙，而德约目前还差三场胜利，若成功不仅完成年度全满贯，大满贯总数也将超越费德勒和纳达尔登顶历史第一。
倘若德约科维奇在八强战中过关，下一个拦路虎将是状态爆棚的小兹维列夫。这位90后新星近期已取得15连胜，手握五个大师赛冠军，是目前新生代中最具统治力的球员之一。小兹维列夫打进四强静候德约是大概率事件，以他目前的火热状态，德约若稍有不慎，极有可能是败在兹维列夫的拍下，后者具备足够的实力终结德约的封神之路。
从德约科维奇自身的竞技状态来看，本次比赛他尚未达到最佳水平。要想在如此高强度的赛程中不留下遗憾，他需要尽快调整身心状态，以应对最后三场关乎历史地位的“生死之战”。若此次无法实现年度全满贯，鉴于他的年龄和网坛格局变化，未来恐怕再无复制这一奇迹的机会，每一分都至关重要。
德约科维奇目前身陷半区强敌环伺，晋级路上需接连迎战贝雷蒂尼、小兹维列夫和梅德维德夫。这三位选手绝非善茬，德约若想创造历史，必须保持百分百的最佳状态，否则随时可能出局。考虑到他已34岁高龄，在竞争激烈的男网中，一年四满贯的难度极大，接下来的三场比赛堪称决定职业生涯传奇性的关键战役。
如果德约能连克贝雷蒂尼和小兹维列夫，决赛大概率将面对2号种子梅德维德夫。梅总刚拿罗杰斯杯冠军，在美网前四赛场盘未失，仅八强战丢一盘，半决赛赢下阿利亚西姆几乎没悬念。两人在年初澳网决赛有过交手，德约胜出，但本次美网若再次碰面，德约想赢难度不小，毕竟对手正处于巅峰状态。